da: organizzatori

Al Meeting annuale AASLD presentati i dati di una nuova, potente, multigenotipica combinazione di antivirali ad azione diretta di seconda generazione: grazoprevir, inibitore della proteasi, ed elbasvir, inibitore dell’NS5A, utilizzati insieme in monosomministrazione quotidiana hanno evidenziato altissimi tassi di risposta virologica a 12 settimane, su una popolazione che comprendeva pazienti “difficili” come quelli con cirrosi, co-infetti con HIV o con precedente fallimento alla terapia.Ma la ricerca su grazoprevir ed elbasvir non si ferma qui: è già in sperimentazione la combinazione con MK-3682, che potrebbe aprire la strada ai regimi pangenotipici e ribavirin-free e offrire risposte a molti bisogni nel trattamento dell’infezione da HCV rimasti insoddisfatti anche dopo l’arrivo delle più recenti opzioni terapeutiche. Si conferma in virologia la leadership di MSD, Azienda che, dopo aver segnato le pietre miliari nel trattamento dell’HCV, con la sua pipeline si candida nuovamente a rivoluzionare la terapia.

Una sola pillola, una sola volta al giorno, multigenotipica ed efficace anche sui pazienti più difficili, ben tollerata e con la stessa durata di trattamento per tutte le persone in terapia.
A Boston, dove è in corso il 65° Meeting Annuale dell’American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD), si delinea un nuovo orizzonte nel trattamento dell’infezione da epatite C: i dati di fase II su grazoprevir ed elbasvir, antivirali MSD ad azione diretta di seconda generazione, somministrati once a day in combinazione, hanno evidenziato altissimi tassi di risposta virologica a 12 settimane su una popolazione che comprendeva pazienti con cirrosi, co-infettati con HIV o con precedente fallimento alla terapia. La nuova combinazione è risultata efficace anche senza l’aggiunta di ribavirina e rappresenta un passo ulteriore verso regimi interferon-free e ribavirin-free. Nella fase III dello sviluppo clinico le due molecole vengono già studiate come unica pillola in mono-somministrazione.
Il “battesimo” delle due nuove molecole annuncia una nuova, grande accelerazione verso una cura radicale dell’epatite C, destinata ad allargare la popolazione di pazienti che potranno beneficiare delle terapie e a dare risposta ai bisogni clinici ancora insoddisfatti, anche con le più recenti molecole cosiddette interferon-free di imminente arrivo: regimi terapeutici lunghi, complessi e differenziati nella durata a seconda del tipo di pazienti, efficacia limitata ad alcuni genotipi, categorie di pazienti non eleggibili, resistenza alle terapie e costi non sostenibili per il Sistema sanitario.
«Le opzioni terapeutiche di cui disponiamo, incluse le più recenti, nonostante la loro indiscutibile efficacia, lasciano aperti numerosi problemi: sono attive principalmente contro i genotipi 1 e 4 di HCV, e molto meno efficaci per circa un terzo dei pazienti, quelli con genotipo 2 e 3, e non danno risposte soddisfacenti in presenza di cirrosi compensata e scompensata – afferma Antonio Craxì Professore ordinario di Gastroenterologia all’Università degli Studi di Palermo – mancano tuttora strategie terapeutiche alternative per i pazienti non responsivi ai regimi interferon-free e a tutto questo si aggiunge il problema della sostenibilità, visto che per queste nuove combinazioni terapeutiche il costo oscilla tra 60 e 90.000 euro per ogni ciclo di cura».

Molti di questi bisogni clinici potranno trovare una risposta con l’arrivo di grazoprevir, un potente inibitore della proteasi NS3A/4A ed elbasvir, inibitore del complesso replicativo NS5A. La loro combinazione, con o senza ribavirina, è stata valutata nello studio di fase II C-WORTHY che ha coinvolto 471 pazienti con infezione da HCV cronica di genotipo 1 tra i quali pazienti difficili da curare, inclusi i pazienti mai trattati in precedenza con cirrosi epatica e pazienti con precedente risposta nulla alla terapia, con e senza cirrosi. I tassi di risposta virologica sostenuta (SVR) a 12 settimane sono stati del 97% per i pazienti naïve al trattamento, non-cirrotici e co-infetti HIV, del 97% dei pazienti naïve al trattamento con cirrosi e dal 91% dei pazienti con precedente risposta nulla, con o senza cirrosi.
«Tutte le categorie di pazienti con HCV cronica trattati con grazoprevir/elbasvir evidenziano tassi di risposta terapeutica almeno del 90%: in pratica significa che in 9 pazienti su 10 il virus scompare, sia nei pazienti con lunga storia di malattia come i cirrotici, sia in quelli con storia più recente e meno severa» afferma Savino Bruno, eminente epatologo di livello internazionale di Milano. «Grazoprevir ed elbasvir sono molto efficaci, maneggevoli e ben tollerati e grazie alla loro importante barriera genetica consentono di limitare al minimo l’insorgenza di ceppi virali resistenti. La brevità di questi regimi virali accorcia i tempi della sperimentazione e, se questi risultati verranno confermati, in futuro tutti i pazienti con HCV cronica potrebbero essere curati facilmente e in modo sicuro anche dai medici di medicina generale».
Altri dati presentati a Boston indicano che la farmacocinetica di grazoprevir/elbasvir rende questa combinazione sicura e ben tollerata anche per pazienti con malattia renale allo stadio terminale o in emodialisi o con grave insufficienza renale.
Inoltre, l’associazione di grazoprevir con un’altra molecola in fase di valutazione, MK-8408, inibitore dell’NS5A, rappresenta una chance per i pazienti con problemi di resistenze dopo il fallimento di precedenti terapie. «Uno dei problemi che si pone in un numero significativo di pazienti è il fallimento alle nuove terapie antivirali che determina resistenza all’intera classe di farmaci a cui esse appartengono. Da qui emerge la necessità di disporre di farmaci che mantengano l’efficacia contro i ceppi resistenti» afferma Carlo Federico Perno, Professore di Virologia all’Università di Tor Vergata e Direttore dell’Unità di Virologia Molecolare del Policlinico Tor Vergata di Roma. «Gli studi presentati a Boston indicano che MK-8408 conserva un’eccellente efficacia antivirale anche contro ceppi resistenti ai farmaci della stessa classe (inibitori dell’NS5A virale), appartenenti alla prima generazione, garantendo quindi alte chances di efficacia anche nelle difficili condizioni di fallimento alla prima linea di trattamento».
Già dal 2015 potrebbe quindi essere disponibile, negli Stati Uniti, un regime terapeutico IFN-free e ribavirin-free, multigenotipico, semplice da utilizzare e con minori effetti collaterali e cicli terapeutici brevi: le evidenze finora disponibili saranno adesso convalidate nella fase III dello sviluppo clinico di grazoprevir/elbasvir, chiamata C-EDGE, per la quale è stato appena completato l’arruolamento.
Ma la prospettiva è ancora migliore perché la combinazione grazoprevir/elbasvir, per il momento multigenotipica, in futuro si evolverà in un regime pangenotipico con l’associazione a una terza molecola, MK-3682, i cui primi dati, presentati a Boston, evidenziano un’attività potente e pan genotipica con un buon profilo di tollerabilità.
Nel trattamento dell’infezione da epatite C, insomma, il meglio deve ancora venire. Anche grazie all’impegno costante in virologia di MSD che, dopo aver fatto la storia della terapia dell’HCV, si candida adesso a scriverne il futuro e a guidare una nuova rivoluzione, basata su regimi terapeutici potenti, pangenotipici, semplificati.